Sole 24 Ore Sanità Toscana di martedì 12 marzo 2013, pagina 4

Malattie rare, definiti i percorsi assistenziali



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io.o.n.

In una delibero individuate in diciassette allegati cure e prestazioni da ga rantire a chi è colpito do patologie "orfane" Malattie rare, definiti i percoi -si assistenziali Dalla definizione alla diagnosi, dagli esami ai trattamenti farmacologic L'ese mpio dell'ccosteogenesis imperfetta» IL TESTO DEL PROVVEDIMENT ubblichiamo la delibera regionale n. 36/2013 relativa alle «Malattie rare: approvazione percorsi assistenziali» e l'allegato n. I sull'«Osteogenesis Imperfetta». Gli altri 16 allegati sono consultabili sul sito www.regione.toscana-it Visto il Psr 2008-2010. approvato con delibera del Consiglio regionale n. 53 del 16 luglio 2008. che conferma tra le azioni prioritarie del Servizio sanitario regionale l'assistenza ai so •etti affetti da malattie rare mediante un modello assistenziale dedicato che vede come punti di forza la tracciabilità dei percorsi diagnostico-terapeutici, la rete dei presidi individuati, lo sviluppo della ricerca e il registro delle malattie rare;

Visto in particolare il paragrafo 5.6.1.10 del Psr, che stabilisce come obiettivo strategico del Piano. "strutturare un modello organizzativo che privilegi i sistemi di comunicazione, di collaborazione e di coordinamento tra i presidi della rete regionale delle malattie rare con quella nazionale e tra questi e la rete europea";

Considerato inoltre, che al punto 6 del suddetto paragrafo costituiscono ulteriori elementi operativi del Piano la realizzazione di periodici eventi di comunicazione tecnico/ scientifica che coinvolgano i cittadini e i professionisti;

Dato atto che il Psr 2008-2010 resta in vigore, ai sensi dell'art. 133. comma I , della Lr 27 dicembre 2011 n. 66, fino all'entrata in vigore dei Piani e Programmi attuativi delle strategie di intervento e degli indirizzi per le politiche regionali individuati dal Prs 201 1-2015, tra cui il Pissr 2012-2015; Vista la Dgr 282/2010 avente a oggetto "Conferenze dei presidi delle malattie rare" con la quale si è ritenuto opportuno promuovere il progetto "Conferenze dei presidi per le malattie rare 2010" volto a implementare l'attività del Registro toscano malattie rare e a organizzare workshop formativi dedicati al personale sanitario dei presidi di rete per le malattie rare e finalizzati a garantire il flusso dei dati epidemiologici sulle malattie rare al Registro Toscano Malattie Rare nonché a implementare i percorsi assistenziali secondo i contenuti di cui all'allegato A, parte integrante e sostanziale della suddetta delibera;

Vista la Dgr 492/2011 avente a oggetto "Conferenze dei presidi delle malattie rare 2011" con la quale si è ritenuto opportuno promuovere il progetto denominato: "Conferenze dei presidi per le malattie rare 201 1". secondo i contenuti di cui all'Allegato A. parte integrante e sostanziale della suddetta delibera ai fini della prosecuzione del progetto di cui alla Dgr 282/2010;

Considerato che nell'ambito dei progetti sopra citati sono stati elaborati specifici percorsi assistenziali dedicati a patologie rare dal Gruppo di coordinamento regionale costituito con decreto dirigenziale n. 1689/2009;

Preso atto dei pareri n. 39/2010, 40/2010, 41/2012 con i quali il Consiglio sanitario regio- nale si è espresso positivamente sui percorsi sopra citati;

Ritenuto di approvare i percorsi sopra citati e riportati negli allegati 1, 2. 3. 4. 5.6.7. 8. 9. 10. I I. 12. 13. 14. 15. 16. 17 parte integrante e sostanziale del presente atto. così come di seguito elencati:

- Allegato I "Percorso diagnostico-tera-peutico della Osteogenesis Imperfecta";

- Allegato 2 "Percorso assistenziale per la patologia rara dermatologica: Dermatosi bollose del gruppo del pemfigo (Dbgp)' - Allegato 3 "Percorso assistenziale per la patologia rara dermatologica: Epidermolisi bollosa acquisita - Allegato 4 "Percorso assistenziale per la patologia rara dermatologica: Dermatite Erpetiforme";

- Allegato 5 "Percorso assistenziale per la patologia rara dermatologica Pemfigoide delle mucose";

- Allegato 6 "Percorso assistenziale per la patologia rara dermatologica Pemfigoide BolIoso ';

- Allegato 7 "Percorso diagnostico, terapeutico e assistenziale relativo a Sindrome di Alpori - Allegato 8 "Percorso assistenziale della Sindrome Nemo Displasticó - Allegato 9 "Percorso assistenziale della Sindrome del carcinoma basocellulare nevoide (Nbccs) o S. di Gorlin";

- Allegato 10 "Percorso diagnostico-terapeutico della Sindrome di Rett - Allegato I I "Percorso assistenziale per la patologia rara reumatologia Polimiosite e Dermatomiosité - Allegato 12 "Percorso assistenziale per la patologia rara endocrinologia Sindrome Feocromocitoma-Paragangl iomà - Allegato 13 "Percorso diagnostico-terapeutico della Men I";

- Allegato 14 "Percorso diagnostico-tera-peutico del paziente affetto da Sindrome di Klinefelter - Allegato 15 "Percorso assistenziale per le malattie rare del fondo oculare - Allegato 16 "Percorso diagnostico-tera-peutico nei Gist pediatrici e dell'adultó - Allegato 17 "Percorso assistenziale per la patologia rara dermatologica "Epidermolisi bollose ereditarie A voti unanimi DELIBERA di approvare i percorsi assistenziali, dedicati a specifiche patologie rare• riportati negli allegati I , 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10, I 1, 12, 13, 14, 15, 16, 17 parte integrante e sostanziale del presente atto, così come di seguito elencati:

- Allegato I "Percorso diagnostico-terapeutico della Osteogenesis Imperfecta - Allegato 2 "Percorso assistenziale per la patologia rara dermatologica: Dermatosi bollose del gruppo del pemfigo (Dbgp)' - Allegato 3 "Percorso assistenziale per la patologia rara dermatologica: Epidermolisi bollosa acquisita";

- Allegato 4 "Percorso assistenziale per la patologia rara dermatologica: Dermatite Erpetiformé - Allegato 5 "Percorso assistenziale per la patologia rara dermatologica Pemfigoide delle mucose";

- Allegato 6 "Percorso assistenziale per la patologia rara dermatologica Pemfigoide Bollosó - Allegato 7 "Percorso diagnostico. terapeutico e assistenziale relativo a Sindrome di Al pori - Allegato 8 "Percorso assistenziale della Sindrome Nemo Displastico":

- Allegato 9 "Percorso assistenziale della Sindrome del carcinoma basocellulare nevoide (Nbccs) o S. di Gorlin' - Allegato 10 "Percorso diagnostico-tera-peutico della Sindrome di Rett - Allegato I I "Percorso assistenziale per la patologia rara reumatologia Polimiosite e Dermatomiosité - Allegato 12 "Percorso assistenziale per la patologia rara endocrinologia Sindrome Feocromocitoma-Paraganglioma - Allegato 13 "Percorso diagnostico-tera-peutico della Men I' - Allegato 14 "Percorso diagnostico-tera-peutico del paziente affetto da Sindrome di Klinefelter - Allegato 15 "Percorso assistenziale per le malattie rare del fondo ocularé - Allegato 16 "Percorso diagnostico-tera-peutico nei Gist pediatrici e dell'adultó - Allegato 17 "Percorso assistenziale per la patologia rara dermatologica "Epidermolisi bollose ereditarie".

ALLEGATO I Percorso diagnostico-terapeutico della Osteogenesis imperfecta Cos'è I'Osteogenesis Imperfetta La definizione e classificazione dell'osteogenesis imperfecta (Oi) è stata oggetto di dibattito in letteratura. In passato era conside *** rata una collagenopatia di tipo I. Tuttavia, poiché non tutte le forme di Oi si accompagnano a mutazioni dei geni codificanti il collageno tale definizione non è stata accettata da tutta la comunità scientifica. Il sequenziamento completo dei geni codificanti il collageno di tipo I ha dimostrato che il 10-15% degli individui che hanno una displasia ossea non hanno difetti del collageno. Sulla base delle nuove conoscenze patogenetiche di tale malattia la definizione più usata attualmente è di un "disordine ereditario del tessuto connettivo, caratterizzato da fragilità dello scheletro, che va incontro a fratture in seguito a traumi lievi o senza causa apparente". Le forme gravi di Oi possono subire centinaia di fratture nell'arco della vita e numerose complicanze. Oltre alla fragilità ossea l'Oi può essere accompagnata da disturbi respiratori, disordini cardiaci, sclere blue, ritardo della crescita, perdita dell'udito, problemi dentali, vascolari, cutanei e muscolo-tendinei.

Nella maggior parte dei casi, l'Oi è causata da una mutazione autosomica dominante di Col l a t o Col I a2, i geni localizzati nei cromosomi 7 e 17 codificanti per le catene • del collagene di tipo 1, che è pertanto ridotto in quantità o in qualità.

In meno del 10% dei casi l'Oi è attribuibile a una mutazione recessiva di altri geni coinvolti nel via di sintesi e assemblaggio delle fibre collagene (Lepre I, codificante la proli) 3-idrossilasi, e Crtap, codificante una proteina associata alla cartilagine). Esistono forme di Oi la cui causa genetica è tuttora sconosciuta.

Negli Stati Uniti d'America sono affetti da Oi tra i 25.000 e i 50.000 soggetti; l'incidenza è di I su 12.000-15.000 nati, con uguale frequenza tra i due generi e tra le diverse ernie. L'Oi si presenta in maniera molto variabile, da forme lievi con normale statura, assenza di deformità e normale speranza di vita a forme letali nel periodo perinatale.

Caratteristiche cliniche, oltre alle fratture, sono:

- Sclere di colore più scuro del normale, tendente al blu o al grigio, presenti nel 50% dei casi; sclere di colore blu pallido si possono riscontrare in bambini non affetti da Oi fino ai 18 mesi di età. Una tonalità sclerale particolarmente intensa o persistente dopo i 2 anni di età giustifica ulteriori valutazioni per la diagnosi di Oi. Nei so •etti con sclere blu, l'intensità del colore sbiadirà con la crescita.

- Dentinogenesis imperfecta, con denti trasparenti e fragili, tendenti alla frattura, colpisce il 50% dei casi, soprattutto le forme severe. Qualora presente, tale condizione si manifesta all'eruzione del primo dente, e tende a ricorrere nell'ambito della famiglia.

- Deformità scheletriche includono ano- malie costali, pectus carenatum o pectus excavatum, incurvamento delle ossa lunghe, compressione vertebrale, deviazioni del rachide quali scoliosi o lieve cifosi, anomalie della forma del cranio.

- Ridotta massa ossea, evidenziabile mediante la densitometria o la radiotrasparenza negli esami Rx.

- Circonferenza cranica superiore alla media o rispetto alla costituzione corporea.

- Chiusura delle fontanelle talora ritardata. - Perdita dell'udito dall'età giovanile-adulta.

- Lunghezza degli arti superiori e/o inferiori e statura talvolta ridotta rispetto ai coetanei sani; il torace del bambino può essere corto rispetto agli arti a causa delle compressioni vertebrali, cosiddetto "a botte".

- Sviluppo neuro-motorio ritardato, a causa delle fratture, dell'ipotonia e del dolore muscolare. Alcuni bambini richiedono un supporto logopedico per migliorare il controllo della muscolatura del cavo orale. - Sviluppo intellettivo nella norma.

Classificazione della Oi La malattia può avere una trasmissione a carattere Autosomico dominante (Ad) o Autosomico recessivo (Ar).

- Oi di tipo I Trasmissione Ad. È la forma di Oi più comune ed è caratterizzata da fragilità ossea e predisposizione alle fratture (per lo più in età prepuberale). È accompagnata da sclere blu, lassità legamento- sa lieve, perdita udito (fra 20-30 anni), dentizione normale o imperfecta (A e B).

La malattia è conseguenza di mutazioni dei geni codificanti le catene collageniche che determinano un'alterazione quantitativa delle fibre collageniche.

-Oiditipoll Trasmissione Ad (rara) o Ar. È la forma più grave con fratture intrauterine costali e delle ossa lunghe e deformità scheletriche con morte neonatale per lo più conseguente a insufficienza respiratoria.

L'esame istologico evidenzia una marcata alterazione dell'osso corticale e trabecolare.

La malattia è conseguenza di mutazioni che inducono a un'alterazione della struttura delle fibre collageniche.

Sulla base delle caratteristiche radiologiche l'Oi di tipo II è stata divisa in:

Oi.11-A: coste slargate e fratture costali multiple, aspetto bolloso delle coste, scarsissima crescita e modellamento del femore.

Oi.11-B: coste normali/assottigliate con alcune fratture, Beaded Ribs, ridotta crescita femorale.

Oi.11-C: coste molto assottigliate, malformazioni scapola e ischio.

-O!ditipoIII Trasmissione a Ad. È una forma grave caratterizzata da malformazioni scheletriche gravi compatibili con la soprawivenza postnatale. Tali malformazioni si aggravano con l'età. Le fratture possono comparire durante la vita intrauterina e sono molto comuni durante la crescita. L'incidenza di fratture rimane alta anche nell'età adulta. Tali pazienti hanno un grave difetto di crescita legato alle numerose fratture; spesso presentano problemi respiratori che possono essere causa di morte conseguenti alla grave scoliosi. La dentinogenesis imperfecta è spesso presente.

La malattia è legata a mutazioni del gene Colaia I/2.

- O! tipo IV Trasmissione Ad o Ar È di gravità intermedia fra la tipo I e III. Le fratture insorgono per lo più in età prepuberale. II quadro è accompagnato da ritardo di crescita, deformità ossee lievi o moderate, facies triangolare, sclere blu in età giovanile e bianche in età adulta, lassità dei legamenti. Talvolta vi è la presenza di denti vetrini e perdita dell'udito.

La malattie è legata a mutazioni del gene Colaia I/2.

Lo studio istologico del tessuto osseo in pazienti affetti da fragilità ossea ha permesso di individuare due forme di Oi sulla base delle loro caratteristiche istopatologiche indicate come forma di tipo V e VI.

- O! tipo V Trasmissione Ad. È clinicamente simile alla forma di tipo IV. Tipica è la presenza di una banda densa in prossimità dell'epifisi di accrescimento delle ossa lunghe all'esame radiologico. II callo osseo appare slargato e rigonfio (callo ipertrofico). Tipica è la presenza di calcificazioni fra radio e ulna che ostacolano la rotazione dell'arto. Le sclere sono normali.

II tessuto osseo ha un aspetto istologico "mesh-like ".

Non è nota la alterzione genetica responsabile di tale forma.

- O! tipo VI Trasmissione Ar. Anche tale forma di Oi è clinicamente simile al tipo IV. Caratteristica tipica di tale forma è rappresentata dagli elevati livelli circolanti di Fosfatasi alcalina ossea.

Tipico è l'aspetto istologico "fish-scale" del tessuto osseo.

Anche in questa forma non è nota la alterazione genetica responsabile.

Codifica per proteina chiamata. Negli ultimi anni alcune mutazioni di geni coinvolti nell'assembla io delle fibre collage-ne sono state responsabili della patogenesi dell'Oi di tipo VII e VIII.

II gene Crtap localizzato nel cromosoma 3p22.3 che codifica per una proteina di 46.5 kDa con 401 aminoacidi chiamata Cartilage-Associated- Protein e che lavora con altre 2 proteine (leprecan e ciclofillina B) come parte di un complesso che serve per la idrossilazione del collageno. Morello e coll. hanno generato i topi Cratp knockout (Ko) mouse dimostrando che tale proteina è importante nel normal sviluppo osseo. I topi Ko presentano infatti una severa osteopenia, rizomelia (brevità delle ossa lunghe per lo più nella zona prossimale, marcata cifosi. La proliferazione delle cellule cartilaginee è disorganizzata. C'è poi il gene Lepre 1(o P3H 1) localizzato nel cromosoma Ip34.1 codificante una proteina chiamata Prolyl-3-hydroxylase- I (P3H I ). P3H I catalizza specifiche modificazioni post trasduzionali del collageno che awengono nel reticolo endoplasmico. Infine il gene Ppib codifica per la Cyclophillin B (peptidylprolyl isomerase B) che insieme alle due proteine partecipa alla idrossilazione delle fibre collagene.

Mutazioni di tali geni sono responsabili delle forme di Oi -OitipoVII Trasmissione Ar. Clinicamente simile alla Oi tipo IV o alla Oi tipo II. I soggetti affetti da tale forma presentano bassa statura, brevità dell'omero e del femore, coxa vara.

La malattia è conseguente a mutazioni del gene Cartap. In un 10% dei casi di mutazioni di tale gene vi è una parziale espressione della proteina responsabile di moderate forme di displasia.

D'altra parte, la completa assenza dell'espressione della proteina è incompatibile con la vita.

-O!tipoVIII Trasmissione Ar. Clinicamente sovrapponibile al tipo II o 111. Caratterizzata da un severo ritardo nella crescita, e grave demineralizzazione scheletrica.

II gene mutato in tale forma è il gene *** Lepre I.

Recentemente tale classificazione è stata rivista e il nuovo schema proposto pone i due ultimi tipi di Oi nell'ambito delle forme di tipo 11,111 e IV come indicato nella tabella I.

Condizioni cliniche da porre in diagnosi differenziale Bruck Syndrome (Online Mendelian Ihneritance in Man (Omim) # 259450). Caratterizzata da osteoporosi, ossa fragili, contratture articolari, bassa statura aspetto istopatologico di tipo "wormiano" del tessuto osseo. Uno dei geni coinvolti nella patogenesi di tale malattia è il gene PLOD2 codificante una proteina (lisin-idrossilasi) importante nella idrossilazione del collageno e nella formazione di cross-links.

Cole-Carpenter Syndrome: (Omim # 112240). Sono soggetti normali alla nascita. Comparsa di fratture metafisarie dopo alcuni mesi associate a: Idrocefalo, Craniosinostosi e Proptosi oculare.

Osteoporosis pseudoglioma Syndrome: (Omim # 259770) È una patologia caratterizzata dalla seguente triade: I. Osteoporosi severa in età pediatrica con difficoltà di deambulazione e fratture per trauma lieve, bassa massa ossea; 2. Interessamento oculare: cecità alla nascita conseguente alla persistenza del sistema fibrovascolare embrionale che normalmente va incontro a regressione prima della nascita; 3. Altre manifestazioni: Ipotonia muscolare, Las-sità legamenti, Obesità e Ritardo mentale.

La malattia è conseguenza di mutazioni inattivanti il gene LRP5 (Ldl receptor —related protein 5) localizzato nel cromosoma I Ig13 importante perla normale attività della cellula osteoblastica e in particolare nella regolazione della via canonica del sistema Wnt. Inoltre, tale molecola controlla il sistema osteoprotegerina (Opg)-Rank-L(receptor activator of Nf-kappaB ligan) inibendo la differenziazione osteoclastica.

Iperfosfatasia idiopatica recessiva (o Malattia di Paget giovanile) (OMIM#239000) Caratterizzata da un marcato turnover osseo ed è facilmente distinguibile dall'Oi per gli elevati valori nel siero di fosfatasi alcalina ossea.

Ipofosfatasia (Omim # 241500) È una patologia con caratteristiche cliniche di gravità variabile da una demineralizza-zione alla nascita a fratture che compaiono in età adulta.

Osteoporosi Idiopatica Giovanile (Omim # 259750) È una forma transitoria e non ereditaria di osteoporosi che insorge in età prepuberale e che non è accompagnata da manifestazioni extrascheletriche. Il recupero è spontaneo in 3-5 anni anche se deformità della colonna possono persistere.

Sindrome di Ehler-Danlos tipo VIIA e VIIB (lassità legamentosa, predisposizione a fratture) (Omim # 130050) I nati prematuri sono a rischio di osteopenia nel primo anno di vita.

La terapia, tuttora in studio, include il supporto ventilatotici, e l'utilizzo off-label dei bifosfonati.

Maltrattamento Gli abusi sono nei bambini una causa frequente di fratture con una alta incidenza nel primo anno di vita.

Le differenze cliniche con l'Oi nella sua espressione moderata può essere talvolta difficoltosa, specialmente se vi è una storia familiare negativa per Oi. La valutazione della massa ossea mediante raggi X (Dexa) o tomografia computerizzata (Tc) è stata proposta come metodica di aiuto nella differenziazione. L'analisi genetica può essere provatoria di Oi se positiva. Un'analisi genetica negativa non prova tuttavia un abuso.

Percorso diognostico-terapeutico per il paziente offerto da Osteogenesis Imperfecta Un approccio multidisciplinare è di fondamentale importanza per la diagnosi, il trattamento e il follow-up del paziente affetto da Oi. La diagnosi clinica, talora difficile nei bambini con forme lievi di Oi, si avvale di un'accurata storia familiare e personale del paziente, incluse le informazioni su vita intrauterina e nascita, e un attento esame obiettivo. Secondo "Bone Health and Osteoporosis: A Report of the Surgeon General (2004)" per ogni bambino che presenti fratture, in particolare fratture multiple o con anamnesi familiare positiva per fratture, deve essere posto il sospetto diagnostico di Oi.

La diagnosi differenziale deve essere posta con le patologie elencate sopra.

Nel caso di sospetta Osteoporosi Idiopatica Giovanile la diagnosi differenziale può essere difficoltosa.

In questo caso la biopsia ossea può essere dirimente. È possibile eseguire sia una ago-biopsia sotto controllo Tc o Rx, ma spesso si rende necessaria una biopsia incisionale per poter prelevare una quantità di tessuto sufficiente ai fini diagnostici.

Nell'anamnesi è utile includere una valutazione dell'introito di calcio con la dieta (allegato). Le informazioni sono di fondamentale importanza per poter correggere le abitudini alimentari in modo da migliorare il raggiungimento del picco di massa ossea e per evitare l'obesità.

- Esami di laboratorio: La letteratura internazionale evidenzia dati contrastanti sul ruolo dei marcatori di turnover osseo nella diagnosi di Oi sottolineando l'assenza di marcatori specifici di malattia. Il turnover osseo è generalmente ridotto in bambini/adulti con forme lievi e aumentato nelle forme severe.

Un marcatore di riassorbimento e uno di formazione sono sufficienti.

Altri esami Emocromo con R Calcemia Fosforemia Calciuria Fosfaturia Creatinina Proteine totali, Protidogramma 25 idrossi-vitamina D3 ( 25 OH D3) 1-25 diidrossi vitamina D3 (1-25 OH2D3) Paratormone (Pth) Ormone della Crescita (Gh) Insulin-growth factor I (Igf-I) Fsh, Lh Tsh Reperti radiologici che devono far sospettare una Oi sono: ridotta Bmd, fratture (recenti, subcliniche o pregresse), inarcamento delle ossa lunghe, compressione vertebrale, ossa wormiane a livello cranico (piccole ossa a livello delle suture craniche presenti nel 60% dei pazienti con Oi ma anche nei bambini con altri disordini).

Gli accertamenti di diagnostica strumentale disponibili sono indicati nella tabella 111 nel testo integrale del documento.

- Consulenza genetica e test genetico Molti dei casi di Oi (85-90%) sono ereditati con carattere autosomico dominante. Un soggetto con Oi conseguente a mutazione di un allele ha il 50% di possibilità di trasmettere a un figlio.

Circa il 10-15% dei casi di Oi sono ereditati come carattere autosomico recessivo. In queste situazioni i genitori non hanno la malattia ma sono portatori di un allele mutato. I genitori di bambini con Oi ereditata con carattere recessivo hanno il 25% di possibilità/gravidanza di trasmettere la malattia al figlio. Il fratello o sorella di un portatore di Oi a carattere autosomico recessivo ha il 50 % di possibilità di essere portatore di malattia.

Se un genitore ha una forma di Oi autosomica recessiva, il 100% dei figli sarà portatore di mutazione.

La consulenza genetica (effettuata dal genetista clinico owero dal medico con specializzazione in genetica medica) prevede una accurata anamnesi del paziente e della famiglia e una visita del paziente al fine di confermare il sospetto clinico o definire diagnosi affini.

Può essere di aiuto in soggetti con Oi che vogliano intraprendere una gravidanza. Il significato, i limiti e l'attendibilità e la specificità del test genetico vengono chiariti durante la seduta di consulenza. Inoltre vengono comunicate le informazioni relative alla prognosi, al trattamento e alla prevenzione e il paziente indirizzato verso gli specialisti di riferimento.

La diagnosi genetica di malattia (effettuata dal genetista di laboratorio owero dal biologo con specializzazione in genetica medica) può essere fatta su Dna estratto da sangue periferico o da saliva. Mediante test genetico si possono identificare mutazioni dei geni Cola l a l /2, Lepre 1, Cartap. In applicazione alla delibera di Gr n. 887/2006 e al parere n. 13/2010 del Csr tali test genetici possono essere eseguiti solo in seguito a effettuazione di consulenza genetica e in strutture dedicate di Genetica medica.

La diagnosi genetica e una valutazione della sintesi di collageno può essere fatta anche durante la gravidanza mediante prelievo dei villi coriali fra la I l' e la 13' settimana di gestazione o l'amniocentesi con prelievo di cellule dal liquido amniotico può essere effettuata fra la 15' e la 18' settimana di gestazione. Tali indagini sono effettuabili solo nelle famiglie in cui ci sono membri affetti, che hanno già eseguito diagnosi genetica con esito positivo. Altrimenti, si può effettuare una diagnosi biochimica che è eseguibile solo su prelievo di villi coriali in quanto gli amniociti non producono collagene.

Per l'indagine genetica è necessaria la compilazione di un consenso informato specifico da parte del paziente o del genitore se minorenne.

- Consulenze specialistiche Valutazione audioIoglta: la riduzione dell'udito si riscontrata nel 30% dei soggetti affetti da Oi per lo più in età adulta.

*** La perdita dell'udito è conseguenza di un traumatismo degli ossicini e fibrosi dello stapedio.

Una valutazione al momento della diagnosi e ogni due anni è consigliabile.

Valutazione Cardidogica/Respiratoria, Elettrocardiogramma, Ecocardiogramma, Spirometria: l'incidenza di malformazioni cardiovascolare congenite nei pazienti con Oi è sovrapponibile a quella di soggetti non malati. Le alterazioni più frequenti sono rappresentate da prolasso della valvola aortica e/o mitralica.

I problemi respiratori possono essere molto importanti nella forma di tipo II e negli adulti con tipo III che hanno grave scoliosi. Inoltre le complicanze polmonari possono insorgere per la presenza di fratture costali, la debolezza muscolare e gli eventuali problemi cardiologici. Anche se non causati dalla malattia, i problemi respiratori in un paziente affetto da Oi possono essere più gravi rispetto alla popolazione non malata.

Una valutazione al momento della diagnosi e ogni due anni è consigliabile.

Valutazione oculistica: la presenza di sclere blu è un aspetto tipico della malattia conseguente alla alterazione del collageno. Una maggiore incidenza di miopia è presente in pazienti con Oi.

Una valutazione al momento della diagnosi e ogni due anni è consigliabile.

Valutazione Odontoiatrica: Due tipi di alterazione dentale si possono riscontrare nell'Oi:

Dentinogenesis Imperfecta (Di); 2. Cisti ossee radiolucenti (rare) accompagnate o meno da alterazioni del massiccio faciale.

La Di è evidente nel 5-15% dei casi. È più frequente nel tipo III ed è caratterizzata da denti con una corona blu talvolta privi di cavità pulpale. I denti definitivi sono meno colpiti di quelli da latte.

L'alterazione della dentina impedisce l'adesione dello smalto e conduce a scheggiatura dei denti.

Una valutazione al momento della diagnosi con follow-up dipendente dai vari casi (almeno una volta l'anno).

Valutazione Fisiatrica: importante specialmente nelle forme più severe.

Valutazione Ortopedica: alla diagnosi e in caso di necessità di intervento chirurgico o biopsia ossea.

Trattamento farmacologico Poiché attualmente non esiste una cura per l'Oi, il trattamento mira a minimizzare il rischio di frattura aumentando la Bmd, ridurre il dolore, incrementare la mobilità e l'autonomia del paziente.

Attualmente in uso: - bifosfonati per os e per via endovenosa; - ormone della crescita; Non sono più prescritti in quanto risultati inefficaci: vitamina C, sodio fluoruro, magnesio, steroidi anabolizzanti, calcitonina.

Protocolli terapeutici per il trattamento dell'Oi. (vedi tabella I ) Altri farmaci - Neridronato e.v. (18) 100 mg /ogni 3 mesi (2mg/Kg): in Italia è il bisfosfonato che ha indicazione per Oi.

- Alendronato via orale Studio su 64 soggetti adulti: 10 mg/die Studio su bambini di età 3 anni: I mg/ Kg/die - Risedronato via orale: 15 mg/sett se 40 kg 30 mg/sett se 40 Kg - Acido Zoledronic e.v.: 0,04-0,05 mg/Kg ogni 2 mesi. - Chi trattare con bisfosfonati: La decisione di trattare con bisfosfonati è dettata dalla severità di malattia e non dal tipo di mutazione. Tanto più precoce è il trattamento tanto migliori saranno i risultati e la riduzione del rischio di fratture. L'uso dei oistostonati e sicuro (in particolare per quanto riguarda la funzionalità renale). Determinano una riduzione del dolore cronico, con miglioramento della forza muscolare. Determinano inoltre un aumento della densità minerale ossea corticale e trabecolare.

- Growth Hormone (Gh): pochi studi sono stati effettuati con utilizzando l'ormone della crescita (24-26). II dosaggio da somministrare è di 0,2 mg/kg/week (0,6 lu/kg) sc.

Trattamento ortopedico Si applica per la prevenzione e il trattamento dell'evento acuto e il trattamento degli esiti. Quando si è posta diagnosi di Oi, soprattutto in infanti e in particolare nelle forme gravi e intermedie, è importante un adeguato piano fisioterapeutico e l'utilizzo di tutori e ausili per la deambulazione, per permettere uno sviluppo strutturale osseo e motorio il più possibile nella norma. L'intervento ortopedico può essere rivolto anche al trattamento degli eventi acuti e prevede la realizzazione di un equilibrio tra cura standard della frattura (riduzione e contenzione soddisfacenti, sia che il trattamento sia conservativo che chirurgico) e minimizzazione dell'immobilizzazione per ridurre il circolo vizioso: immobilizzazione 4 indebolimento 4 osteopenia 4 rifrattura. Il trattamento degli esiti, cioè delle deformità scheletriche, deve essere precoce nei casi gravi di Oi e la applicazione di tecniche diverse deve essere valutata per ogni singolo paziente (osteotomie multiple e inchiodamento, tecnica di Sofield-Millar, spesso si rendono necessarie procedure ripetute nel tempo) mentre può essere effettuato alla maturità scheletrica nei casi di Oi lieve, in questo caso le tecniche chirurgiche utilizzate sono per lo più le stesse che si utilizzano in caso di deformità di altra eziopatogenesi (congenite primarie o post-traumatiche). • (...omissis...) Il testo integrale del documento è consultabile tra gli atti della Regione al sito www.regione.toscana.it Tabella I Montreal pamidronate protocol Valutazione Basale Esami biochimici con dosaggio di:

Siero: Calcio, Fosfato, Fosfatasi alcalina. Creatinina Emocromo con Formula Leucocitaria. Urine Calcio, Creatinina RX: Cranio (Ap e laterale), Colonna (Ap e laterale), Arti Densitometria raggi X (Dxa) LI-L4 Dose massima: 60 mg/die Schema che corrisponde alla dose annua di 9mg/kg Importante: nei bambini la reazione da bisfosfonati in fase acuta può includere broncospasmo che può essere responsabile di difficoltà respiratone. Tale reazione è stata osservata (raramente) al secondo giorno del pomo ciclo. In tal caso saltare il terzo giorno e riprendere la terapia due mesi dopo.

Concentrazione massima 0,1 mg/mL Effettuare lavaggio intravenoso con soluzione fisiologica dopo la somministrazione del farmaco. Follow-up A ogni ciclo:

Valutazione clinica: Altezza (cm), peso (kg), circonferenza cranica (cm). Valutazione calcio e vitamina D e se necessario aggiungere supplementi. Registrazione degli episodi di dolore/settimana. Registrazione del numero di fratture, interventi e farmaci concomitanti. Esami biochimici. Creatinina prima dell'infusione. Calcemia prima e dopo infusione. Emocromo alla fine dell'infusione nei pazienti sotto i 2 anni durante il primo anno di trattamento.

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